近日，伟德源自英国1946李家大/门美超/朱京谭团队在国际顶级医学期刊《电子生物医学》（eBioMedicine）发表题为《通过患者队列与动物模型研究确定ZBTB20基因突变导致GnRH缺乏及SVZ神经发生障碍》（Establishing the role of ZBTB20 mutations in GnRH deficiency and impaired neurogenesis in the subventricular zone: a human cohort and animal model study）的研究成果。

促性腺激素释放激素（GnRH）是由下丘脑分泌的由10个氨基酸组成的多肽激素，对脊椎动物生殖的调控起重要作用。先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）是一类由GnRH神经元发育缺陷或功能紊乱引发的罕见病，主要表现为青春期发育滞后、性腺功能减退及不育。其中约50%的患者合并嗅觉障碍，被称为卡尔曼综合征（KS）。目前仍有约50%的CHH患者遗传病因尚未阐明。

团队历时15年，构建了包含812例散发病例和49个家系的大型CHH研究队列。团队首先在一个累计7名患者的四代CHH家系中，发现ZBTB20基因突变p.R300C与CHH表型共分离，进一步发现，在散发病例中筛查到4例携带ZBTB20基因突变的CHH患者。动物实验研究发现，Zbtb20 cKO小鼠精准复刻了人类CHH核心病理表型，包括GnRH神经元数量减少、性腺功能减退及不孕不育。此外，Zbtb20敲除导致SVZ区神经干细胞增殖和迁移受损，导致小鼠嗅球变小。随后，团队利用组织透明化成像技术对胚胎期（E14.5）GnRH神经元迁移进行3D可视化分析。在野生型胚胎中，GnRH神经元从嗅基板持续迁移至下丘脑；而Zbtb20 cKO胚胎中，GnRH神经元的迁移停滞在鼻-前脑区域。进一步研究发现，Zbtb20表达在GnRH神经元迁移的“高速公路”终末神经神经元中，敲除Zbtb20导致终末神经发育障碍，从而导致GnRH神经元迁移受损。该研究不仅确定了一个CHH新致病基因--ZBTB20，而且阐明了ZBTB20突变导致GnRH缺陷和嗅觉障碍的病理机制，为CHH的遗传检测提供重要参考。

bevictor伟德博士研究生管俊和特聘副教授朱京谭为本文的共同第一作者，公司李家大教授和湘雅医院门美超副主任医师为论文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金及湖南省重点研发计划等项目的资助。

撰稿：朱京谭

初审：胡艺俏

复审：陈超

终审：李善妮